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中国科学报 | 中国原创新药如何治疗阿尔茨海默氏症 科学家揭示其作用机理
时间:2019-09-09

      备受瞩目的原创新药gv-971,到底凭借什么“功夫”对抗阿尔茨海默氏症(ad)?9月6日,中国科学院上海药物研究所耿美玉课题组联合上海绿谷制药研究院等科研团队在《细胞研究》上发表论文,揭示了gv-971的作用机理,对发现ad治疗新方案具有重大意义。

  据专家介绍,这一研究不仅证实了领域内对于肠道菌群紊乱与ad关联性研究的假说,而且首次提供了ad肠道菌群失调诱导大脑神经炎症的具体分子机制。

  2018年7月,中国本土研制的抗ad原创新药gv-971临床ⅲ期成功揭盲,在国内外引起了强烈反响。

  新研究揭示了ad全新的发病机制以及gv-971的作用机理——在ad发病过程中,肠道菌群紊乱可诱发脑内神经炎症,导致ad患者认知障碍。中国原创国际首个寡糖类抗ad药物gv-971能通过调节肠道菌群发挥其治疗ad的作用。

  研究团队发现肠道菌群失调导致包括苯丙氨酸、异亮氨酸等必需氨基酸在内的代谢产物产生异常,这些异常氨基酸释放到外周血液,可促进th1细胞等外周免疫细胞的分化和增殖,进而增加外周促炎型th1等免疫细胞向大脑中的浸润,诱发大脑神经炎症,导致ad认知功能障碍。

  进一步研究发现,gv-971通过重塑肠道菌群平衡,降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生,从而降低外周与中枢炎症,减少脑内aβ沉积和tau过度磷酸化,改善认知功能障碍。

  耿美玉团队前期还发现gv-971能直接透过血脑屏障,通过多位点、多片段、多状态地捕获aβ,抑制aβ纤丝的形成,并使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

  美国华盛顿大学圣路易斯医学院hope center神经系统疾病中心的科学主任戴维德·m·霍尔茨曼说:“(这一研究)睿智地在aβ淀粉样蛋白转基因小鼠模型中证明了肠道菌群失衡可促进外周免疫细胞向大脑的浸润,进而增强小胶质细胞的活化,引起认知功能障碍和aβ蛋白沉积。”他认为,gv-971作用机制的阐述毫无疑问为深度理解靶向肠道菌群作为治疗ad新策略提供了重要的概念支持,为抗ad复杂疾病的药物研发提供了全新干预方法。

  “根据gv-971研发中发现的ad发病机制,老年人经常食用海带和酸奶,有助于预防ad的发生。”耿美玉说,他们还将进一步深入研究,拓展gv-971的适应症,比如帕金森病、抑郁、睡眠障碍、自身免疫性疾病等。

  “传统主流的药物设计针对单一靶点,很难找到阻止ad发生发展的药物。”耿美玉告诉《中国科学报》,而糖链是生命三大物质之一,由于糖类的化学结构最难研究,因此糖是一个长期被忽视的靶点,糖药物领域也如同一位沉睡的巨人亟待被唤醒。

  未来,该药研发团队将在此基础上发展出包括ad在内的复杂疾病治疗新模式,为在国际上发起糖药物研究大科学计划做准备。她表示,目前我国在糖类药物研发的关键技术体系和研发模式上已经走到了世界前列,具备了在国际上发起“糖药物糖科学”国际大科学计划的能力,若能持之以恒,必将走出一条中国创新药物的原创道路。


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